Kerjaya politiknya mula berkembang selama tempoh pemerintahan presiden Anwar El Sadat. Beliau adalah seorang ahli Jawatankuasa Pusat Arab Kesatuan Sosialis 1974-1977. Ia menjabat sebagai Menteri Negara Luar Negeri Mesir dari tahun 1977 hingga awal 1991. Beliau kemudian menjadi Timbalan Menteri Luar Negeri selama beberapa bulan sebelum berpindah ke Pertubuhan Bangsa-Bangsa Bersatu. Beliau memainkan peranan sebagai Menteri Luar Negeri dalam perjanjian damai antara Presiden Sadat dan Perdana Menteri Israel Menachem Begin.[4]

Boutros turut dilaporkan meluluskan penjualan rahsia senjata rahsia bernilai $ 26.000.000 kepada kerajaan Rwanda pada tahun 1990 ketika memegang jawatan Menteri Luar Negeri Mesir, di mana simpanan senjata yang dibeli dipergunakan oleh rejim Hutu sebagai sebahagian daripada rancangan genosid yang berlaku di negara tersebut. Beliau berkhidmat sebagai Setiausaha Agung PBB ketika pembunuhan beramai-ramai itu berlaku 4 tahun kemudian.[5]